Was ist ein Triple negatives Mammakarzinom?

2007 wurde der Begriff des dreifach negativen Mammakarzinoms oder „triple negative breast cancer“ (TNBC) geprägt, um diesen Tumortyp gegen die Tumoren abzugrenzen, an deren Zelloberfläche spezifische Rezeptoren (Hormonrezeptoren für Östrogen und Progesteron) oder HER2 (human epidermal growth factor receptor type 2)-Rezeptoren nachgewiesen werden können.

Bei der Einstufung als TNBC werden die Expression des Östrogenrezeptors (ER), der Progesteronrezeptor (PR) und der humane epidermale Wachstumsfaktorrezepor 2 (HER2) betrachtet. Ein Karzinom gilt als triple negativ, wenn es keine therapierelevate Expression der drei  genannten Marker aufweist. Etwa 15–20% der Mammakarzinome sind triple negativ. Das dreifach negative Mammakarzinom verhält sich biologisch aggressiv und tritt bevorzugt bei jüngeren Patientinnen auf.

Was sind die Ergebnisse der OlympiAD Studie zu Olaparib?

2014 wurde Olaparib als Monotherapie zur Behandlung von Ovarialkarzinomen bei Patientinnen mit BRCA1/2-Mutationen zugelassen. Schon damals wurde vermutet, dass Olaparib auch beim BRCA-positiven Mammakarzinom wirksam sein könnte. Die jetzt vorliegenden Ergebnisse einer Phase-3-Studie bestätigen diese Vermutung. Erstmals konnte mit einem PARP-Hemmer in einer Phase-3-Studie ein Nutzen bei Frauen mit metastasiertem Mammakarzinom im Vergleich zu Standardtherapie gezeigt werden. Olaparib verlängerte bei vorbehandelten Frauen mit BRCA-Mutation in der Keimbahn und HER2-negativem metastasiertem Brustkrebs das progressionsfreie Überleben (PFS) von 4,2 Monaten unter Chemotherapie auf im Schnitt 7,0 Monate.  Der PARP-Hemmer senkte damit das Progressionsrisiko um 42%. Olaparib wirke auch bei 3-fach negativem Mammakarzinomen mit BRCA-Mutationen in der Keimbahn.

Wie wirkt Olaparib bei Triple negativem Brustkrebs?

Bei etwa 5 Prozent aller Mammakarzinome liegen Mutationen in den „Brustkrebs-Genen“ BRCA1 oder BRCA2 vor. Die beiden Gene kodieren Bestandteile eines Apparates, der im intakten Zustand Doppelstrangbrüche der DNA repariert, die zum Ausgangspunkt eines Krebswachstums werden können. Ist es einmal zum Krebswachstum gekommen, erben auch alle Tumorzellen die BRCA1/2-Mutation und damit eine Sollbruchstelle, die eine weitere Entwicklung der Krebszellen gefährdet. Um sich erfolgreich zu vermehren, müssen die Krebszellen auf andere DNA-Reparaturmechanismen wie den Poly(ADP-ribose)-Polymerasen (PARP) ausweichen. Werden auch die PARP-Enzyme, beispielsweise durch den oral verfügbaren Wirkstoff Olaparib, außer Kraft gesetzt, kommt es zu einem Wachstumsstopp der Krebserkrankung.

Welche Nebenwirkungen gibt es?

Die häufigsten Nebenwirkungen in der Olaparib-Gruppe waren Übelkeit und Blutarmut (Anämie). Auffällig war, dass  sich  Anämie, starke Müdigkeit (Fatigue) sowie ein Hand-Fuß-Syndrom weniger als während der Chemotherapie zeigten. Schwere Nebenwirkungen waren in der Olaparib-Gruppe seltener als unter der Chemotherapie. Die gesundheitliche Lebensqualität war in der Olaparib-Gruppe deutlich besser. Auch hinsichtlich der Verträglichkeit könnte Olaparib deshalb die bessere Alternative für Frauen mit fortgeschrittnem Mammakarzinom sein, deren Zellen HER2 nicht exprimieren.

Existieren Langzeitstudien dazu?

Bisher gibt keine Daten zur Langzeittoxizität.  Die Hemmung der DNA-Reparatur ist nicht nur auf Krebszellen begrenzt. Derzeit sei noch nicht bekannt, ob und wie sich das für gesunde Zellen auswirke. Bei Frauen mit Ovarialkarzinom hätten sich unter der Behandlung mit PARP-Inhibitoren sekundäre Leukämien entwickelt. Dennoch bedeuteten die Daten einen Fortschritt in der translationalen Medizin.

Was ist in Zukunft zu erwarten?

Zum derzeitigen Stand muss der optimale Einsatz von PARP-Inhibitoren mit Hilfe von klinischen Studien weiter entwickelt werden. Es bleibt zu definieren, für welche Patientengruppen und in welcher Therapielinie der Einsatz sinnvoll ist. Eine Kombination wäre z.B. mit Chemotherapeutika oder Immuntherapeutika denkbar. Grundlegend sei für eine optimale Therapie, dass möglichst viele Patienten genetisch getestet werden.

Wurde der Wirkstoff Olaparib bereits bei der EMA zur Prüfung eingereicht?

Die Europäische Arzneimittelagentur (EMA) hat der Prüfung des Zulassungsantrags für Olaparib (Lynparza®) zur Behandlung des Mammakarzinoms zugestimmt. Der Antrag bezieht sich auf Olaparib als Therapie für Patienten mit pathogen oder vermutlich pathogen BRCA-mutierten, humanen epidermalen Wachstumsfaktorrezeptor 2 (HER2)-negativen, metastasierten Mammakarzinom, die zuvor eine Chemotherapie im neoadjuvanten, adjuvanten oder metastasierenden Krankheitsstadium erhalten haben. Dieser Schritt basiert auf den Ergebnissen der randomisierten, open-label, Phase-III-Studie OlympiAD.  
Die amerikanische Zulassungsbehörde Food and Drug Administration (FDA) hat bereits im Januar 2018 das Indikationsgebiet für Olaparib (Lynparza, AstraZeneca) erweitert: Der PARP (poly ADP-ribose polymerase)-Hemmer wurde zugelassen bei metastasiertem Mammakarzinom mit spezifischer genetischer Mutation (BRCA-Mutation) – ein entsprechender genetischer Test, „BRAC Analysis CDx“ ist ebenfalls von der FDA zugelassen. In Deutschland wird Olaparib bisher als Monotherapie für die Erhaltung bei Patientinnen mit Platin-sensitivem Rezidiv eines BRCA-mutierten high grade serösen epithelialen Ovarialkarzinoms, Eileiterkarzinoms oder primären Peritonealkarzinoms angewendet.

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